Vũ khí trang bị của các tàu khu trục lớp Knox gồm 1 pháo hạm Mk 42 127 mm dùng để chống hạm, phòng không và pháo kích bờ biển hỗ trợ các chiến dịch đổ bộ. Pháo có trọng lượng 60,4 tấn; dài 9,652 m trong đó nòng dài 6,858 m; góc phương vị 150° tốc độ 40°/s, góc tà -15°/+85° tốc độ 25°/s; tốc độ bắn thiết kế 40 viên/phút, tốc độ bắn chiến đấu kiểm nghiệm trong thực tế 28 viên/phút; tầm bắn tối đa 23.691,2 m ở góc +45° hoặc 15.727,7 m ở góc +85°; đạn có sơ tốc đầu nòng 807,7 m/s. Pháo kết hợp với hệ thống kiểm soát hỏa lực AN/SPG-53.

Phía sau khẩu pháo là 1 bệ 8 ống phóng Mk 16 tương thích với 8 tên lửa chống ngầm RUR-5 ASROC và 4 tên lửa chống hạm RGM-84 Harpoon.

Tên lửa chống ngầm RUR-5 ASROC, loại vũ khí này được quân đội Mỹ phát triển vào những năm 1950 và chính thức chấp nhận đưa vào trang bị năm 1961. Tên lửa ASROC nặng 487 kg, dài 4,5m, đường kính 422mm. ASROC không mang đầu đạn thuốc nổ thông thường mà nó mang ngư lôi hạng nhẹ Mark 46 hoặc bom phá tàu ngầm PBXN-103. ASROC trang bị động cơ rocket nhiên liệu rắn, tầm bắn 22 km, tốc độ hành trình cận âm. Khi chiến tàu, máy bay tuần tra, trực thăng chống ngầm phát hiện tàu ngầm đối phương bằng hệ thống định vị siêu âm hoặc cảm biến thì sẽ chuyển tọa độ mục tiêu tới tàu chiến trang bị hệ thống ASROC. Chiến hạm sẽ bắn tên lửa ASROC mang ngư lôi chống ngầm hoặc bom phá tàu ngầm hướng tới mục tiêu. Ở một vị trí định sẵn trên quỹ đạo đường bay, ngư lôi sẽ tách khỏi tên lửa và rơi xuống biển bằng dù hãm, việc này sẽ giúp giảm thiểu tối đa âm thanh khi rơi xuống nước.

Tên lửa hành trình đối hạm RGM-84 Harpoon hiện vẫn giữ vai trò vũ khí chống hạm chủ lực của Hải quân Mỹ và nhiều nước đồng minh. Phiên bản phóng từ tàu mặt nước của Harpoon được lắp đặt hai động cơ (động cơ đẩy nhiên liệu rắn và động cơ tuốc bin phản lực cho hành trình bay chính), sử dụng radar chủ động dẫn đường giai đoạn cuối hành trình bay. RGM-84 Harpoon có trọng lượng 691 kg; dài 4,6 m; đường kính 0,34 m; mang theo đầu đạn nặng 221 kg, tốc độ hành trình cận âm 864 km/h; tầm bắn 124 km.

Hai bên hông tàu bố trí 2 ống phóng đôi của ngư lôi chống ngầm hạng nhẹ Mk 46 có tầm bắn 10.972,8 m; độ sâu hoạt động 365,8 m.

Hỏa lực phòng không của tàu khu trục lớp Knox có thể là tên lửa RIM-7 Sea Sparrow hoặc hệ thống phòng thủ tầm cực gần (Close – in wepon system – CIWS) Phalanx. Tổ hợp Phalanx lắp pháo M61 Vulcan 6 nòng cỡ 20 mm, tốc độ bắn 4.500 viên/phút, tầm bắn hiệu quả 3,6 km.[2]